Bakterie jelitowe i ich wpływ na właściwości leków. - Dietetyk Szczecin - Dietetica - Move Your Genes
18183
post-template-default,single,single-post,postid-18183,single-format-standard,bridge-core-2.0.8,ajax_fade,page_not_loaded,,qode_grid_1200,side_menu_slide_from_right,qode-content-sidebar-responsive,qode-theme-ver-19.5,qode-theme-bridge,qode_header_in_grid,wpb-js-composer js-comp-ver-6.1,vc_responsive,elementor-default,elementor-kit-17645

Bakterie jelitowe i ich wpływ na właściwości leków.

Bakterie jelitowe i ich wpływ na właściwości leków.

Przewód pokarmowy człowieka to najbogatszy ekosystem w przyrodzie. Zamieszkują go mikroorganizmy prowadzące wydajną aktywność metaboliczną. W XX wieku odkryto, że biorą one udział w rozkładzie nie tylko składników pokarmowych, ale również leków oraz zanieczyszczeń środowiskowych.

Mikrobiota jelitowa uczestniczy w mechanizmach transformacji ksenobiotyków drogą pośrednią lub bezpośrednią. Mechanizmy transformacji bezpośredniej obejmują: i) produkcję aktywnych związków, ii) detoksyfikację, iii) bezpośrednie wiązanie z komórkami bakteryjnymi. Wśród pośrednich znajdują się iv) współudział w krążeniu wrotnym, v) zmiana ekspresji genów gospodarza zaangażowanych w biotransformację. vi) zmieniona kinetyka przemian enzymatycznych (współzawodnictwo o miejsca wiązania enzymu), vii) produkcja metabolitów pośrednich, viii) stymulacja odpowiedzi immunologicznej w drodze translokacji lub zapalenia.

Poniżej znajdziesz przykłady mechanizmów transformacji środków farmakologicznych z udziałem bakterii jelitowych:

BEZPOŚREDNIE

  1. Sulfasalazyna – lek ordynowany na wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zbudowany jest z aktywnego związku, tj. kwasu 5-aminosalicylowego (5-aminosalicylic acid, 5-ASA) połączonego z sulfapirydyną. Lek pozostaje nieaktywny dopóki nie dotrze do jelita grubego – tam bakteryjne azoreduktazy rozkładają podwójne wiązanie N-N uwalniając aktywny 5-ASA,
  2. Digoksyna – glikozyd nasercowy, którego aktywność wynika z obecności pierścienia aglikonowego  – może nie przynosić korzyści terapeutycznych u niektórych pacjentów, u których jelito skolonizaowane jest przez gatunek Eggerthella lenta z rodzaju Actinobacterium. Bakteria dysponuje zestawem enzymów przecinających podwójne wiązanie w pieścieniu laktonowym co przekształca aktywną digoksynę w niezdolną do połączenia z receptorem dihydrodigoksynę (2). Dziś już wiadomo, że operon cgr (ang. Cardiac glycoside reductase) obecny jest u gatunków typu redukującego, zaś dieta bogata w białko może przynajmniej częściowo ograniczyć redukcję digoksyny,
  3. Levodopoa – jest prekursorem dopaminy, który przenika przez barierę krew-mózg, po czym ulega dekarboksylacji do dopaminy. W przypadku zakażenia H. pylori, Levodopa wiązana jest przez ten gatunek  co obniża jego biodostępność. Po eradykacji HP korzyści terapeutyczne Levodopy rosną.

 

POŚREDNIE

  1. Ksenobiotyki są często sprzęgane z kwasem glukuronowym przy pomocy UDP-glukuronozylotransferazy, tworząc polarną cząsteczkę związku łatwo wydalanego z żółcią.
    Po przedostaniu się koniugatu do jelita,  β-glukuronidazy bakteryjne, metabolizują związek do szkodliwych postaci. Przykładowo, lek na raka jelita grubego, irinotekan (znany również jako CPT-11) przy udziale ludzkich glukuronidaz jest przekształcany do aktywnej formy leku, SN-38. Po sprzęganiu w wątrobie i transporcie do jelita, przy pomocy bakteryjnych aparatów enzymatycznych skoniugowany SN-38 może być z powrotem przekształcony do cytotoksycznych-aktywnych form leku.  Antybiotyki o szerokim spektrum działania i wysokie  spożycie błonnika pokarmowego zostały zaproponowane jako strategie, które mogą zmniejszyć toksyczność irinotekanu, jednak oba rozwiązania mogą mieć szerokie oddziaływanie na mikroflorę jelitową,
  2. Obecność mikroflory jelitowej może zmienić ekspresję kluczowych
    enzymów organizmu gospodarza zaangażowanych w metabolizm ksenobiotyków. Przykładowo ekspresja genów cytochromu P450 różni się u myszy hodowanych w warunkach naturalnych i zwierząt pozbawionych mikroflory, tzw. germ-free (których przewody pokrmowe są jałowe). U myszy czystych zauważono zwiększoną ekspresję genów należących do P450.
    Myszy wolne od zarazków wykazywały zwiększoną ekspresję oksydoreduktazy P450– jedynego donora elektronów dla enzymów CYP450 typu II, oraz
    zwiększoną ekspresję konstytutywnego receptora androstanowego (CAR),
    który służy jako główny regulator metabolizmu ksenobiotyków w wątrobie
    Różnice te były istotne z punktu widzenia funkcjonalności; wolne od drobnoustrojów myszy powracały ze znieczulenia wywołanego pentobarbitalem do świadomości blisko 35% szybciej niż zwierzęta hodowane w konwencjonalnych warunkach. Prawdopodobnie, podwyższony poziom aktywatorów CAR, tj. bilirubiny, I-rzędowych kwasów żołciowych i hormonów steroidowych u zwierząt germ-free mogą zwiększać syntezę CAR, a zatem zwiększyć tempo metabolizmu,
  3. Lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy acetaminofen (znany również jako paracetamol) może być przekształcany w 1 z 2 głównych szlaków, O-sulfonacji i glukuronidacji. Jedynie niewielka frakcja acetaminofenu jest przekształcana w toksyczne N-acetyl-p-benzochinon (NAPQI) przez enzymy CYP2E1 i CYP3A4. Toksyczność acetaminofenu zależy od określonych metabolitów mikrobioty jelitowej. Przykładowo, Clostridium difficile wytwarza p-krezol, będący substratem dla enzymu SULT1A1, odpowiedzialnego za O-sulfonację acetaminofenu. Zatem p-krezol konkuruje z acetaminofenem o wiązanie w centrum aktywnym  SULT1A1, Zredukowana wydajność reakcji O-sulfonacji paracetamolu z powodu deficytu aktywności SULT1A1 „zajętego” przez produkowany mikrobiologicznie p-krezol prawdopodobnie zwiększa produkcję NAPQI, co zwiększa szanse na hepatotoksyczność,
  4. W 2008 r. pojawiły się skażone melaminą produkty mleczne i karma dla zwierząt domowych (melamina zawieraa dużo azotu stąd „naśladuje” białko w mieszankach mlekozastępczych czy paszach), których spożycie doprowadziło do rozwoju epidemii kamieni nerkowych, ostrej niewydolności nerek i w konsekwencji kilku
    zgonów. Powody były początkowo niejasne, jako że sama melamina
    wykazuje bardzo niską toksyczność. Udowodniono, że kwas cyjanurowy razem z melaminą tworzą nierozpuszczalne kryształy. Eksperymenty in vitro i in vivo wykazały, że kwas cyjanurowy jest metabolitem produkowanym przez fakultatywny anaerob Klebsiella terrigena. Kiedy zaszczepiono K. terrigena karmione melaminą szczury zaobserwowano wzrostu stężenia kwasu cyjanurowego w nerkach,
  5. Ostatnie badania w grupie leków przeciwnowotworowych wykazują, że mikrobiom jelitowy może wpływać również na skuteczność leku poprzez stymulację układu odpornościowego gospodarza. Przykładowo, duża przepuszczalność jelitowa spowodowana przez implementację proleku przeciwnowotworowego cyklofosfamidu, skutkuje translokacją Gram-dodatnich gatunków bakterii (głównie Lactobacillus johansonii i Enterococcus hirae) z jelit i krezkowych węzłów chłonnych i śledziony. Translokowane bakterie stymulują różnicowanie patogennych komórek Th17 (pTH17) z naiwnych komórek T CD4 +, w odróżnieniu od przykładowo LPS.  Myszy germ-free lub myszy leczone wankomycyną, wykazywały zmniejszenie odpowiedzi pTH17 hamującej przeciwnowotworowe działanie cyklofosfamidu.

Autor wpisu: dr Karolina Skonieczna Żydecka

Literatura:

1.         Aron-Wisnewsky J, Doré J, Clement K. The importance of the gut microbiota after bariatric surgery. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. październik 2012;9(10):590–8.

2.         Ellrott K, Jaroszewski L, Li W, Wooley JC, Godzik A. Expansion of the Protein Repertoire in Newly Explored Environments: Human Gut Microbiome Specific Protein Families. Jones DT, redaktor. PLoS Comput Biol. 3 czerwiec 2010;6(6):e1000798.

3.         Wang J, Yadav V, Smart AL, Tajiri S, Basit AW. Stability of peptide drugs in the colon. Eur J Pharm Sci. październik 2015;78:31–6.

4.         Haiser HJ, Gootenberg DB, Chatman K, Sirasani G, Balskus EP, Turnbaugh PJ. Predicting and Manipulating Cardiac Drug Inactivation by the Human Gut Bacterium Eggerthella lenta. Science. 19 lipiec 2013;341(6143):295–8.

5.         Koppel N, Maini Rekdal V, Balskus EP. Chemical transformation of xenobiotics by the human gut microbiota. Science. 23 czerwiec 2017;356(6344):eaag2770.

6.         Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Pharmacometabonomic identification of a significant host-microbiome metabolic interaction affecting human drug metabolism. Proc Natl Acad Sci. 25 sierpień 2009;106(34):14728–33.

7.         Carmody RN, Turnbaugh PJ. Host-microbial interactions in the metabolism of therapeutic and diet-derived xenobiotics. J Clin Invest. 1 październik 2014;124(10):4173–81.